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RSPO2, la protéine essentielle au fonctionnement de l’ovaire et à la fertilité

Les protéines de la famille des R-spondins sont des protéines sécrétées qui régulent l’activation de la voie de signalisation WNT/β-catenin (CTNNB1), voie centrale dans le développement ovarien. L’expression de Rspo2, récemment décrite dans l’ovocyte au moment de la naissance suggère un rôle important de ce gène dans la croissance folliculaire et attire l’attention de nombreuses équipes travaillant sur les problèmes d’insuffisance ovarienne. Dans leur dernière étude réalisée in vivo chez la souris, l’équipe de Marie-Christine Chaboissier, Directrice de recherche CNRS à l’Institut de Biologie Valrose, établit le rôle primordial de la protéine RSPO2 dans les interactions cellulaires ovocytes-granulosa via la voie de signalisation WNT/CTNNB1. Cette étude montre que la protéine RSPO2 régule la maturation des follicules ovariens et par voie de conséquence la fertilité féminine. Ces travaux seront publiés en ligne fin avril dans la revue Cell Death and Differentiation.


Publication : 11/05/2020
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Dans l'ovaire, la communication cellulaire entre l'ovocyte et les cellules somatiques voisines, ou cellules de la granulosa, est essentielle à la croissance folliculaire qui conduira à la libération de l'ovocyte lors de l'ovulation. Chez la souris, l’initiation de la croissance folliculaire se traduit, au moment de la naissance, par la rupture des cordons ovigères et l’individualisation des cellules germinales qui s’entourent d’une couche de cellules de la granulosa allongées, pour former un follicule primordial. Une fois formés, la plupart des follicules primordiaux entrent dans une phase de repos jusqu'à leur activation pendant le processus cyclique de l'ovulation.

Les follicules primordiaux activés subissent ensuite une croissance rapide avec une augmentation du volume ovocytaire et la prolifération des cellules de la granulosa qui changent de forme et deviennent cuboïdes puis en forme de colonne. Ce changement de forme initié par l’augmentation de la prolifération des cellules de la granulosa est critique pour la poursuite de la croissance folliculaire car il favorise les contacts intercellulaires entre cellules de la granulosa adjacentes et leur adhésion à la surface des ovocytes. La croissance folliculaire se poursuit avec la formation d'une deuxième couche interne de cellules de la granulosa conduisant à la formation de follicules secondaires. D'autres divisions des cellules de la granulosa donnent ensuite naissance à des follicules tertiaires, antraux et pré-ovulatoires avec une granulosa composée de plus de 50 000 cellules (Voir schéma page 3).

Des études précédentes, menées in vitro, ont montré que la R-spondine2 (RSPO2) pourrait jouer un rôle dans la maturation du follicule. Cependant les résultats sont contradictoires et la fonction ovarienne in vivo du gène Rspo2 restait incertaine.
Dans la présente étude, les chercheurs ont montré in vivo que, l'expression de RSPO2/Rspo2 est restreinte à l'ovocyte des follicules en croissance chez l’homme comme chez la souris. Ils montrent que chez la souris, l‘inactivation du gène codant pour la protéine RSPO2 n'altère pas la croissance des ovocytes, mais empêche plutôt la progression du cycle cellulaire des cellules de la granulosa voisines, entraînant ainsi un arrêt de la croissance folliculaire. L’équipe a également montré que cet arrêt du cycle cellulaire est indépendant de la voie de signalisation de GDF9, le facteur reconnu pour favoriser cette croissance, mais est plutôt associé à une régulation négative de la voie de signalisation WNT/CTNNB1 dans les cellules de la granulosa. Pour confirmer le rôle de cette voie de signalisation dans la croissance folliculaire, les chercheurs ont utilisé un modèle de délétion conditionnelle de Ctnnb1 (β-catenin) dans les cellules de la granulosa. Les follicules dépourvus de CTNNB1 ne se développent pas au-delà du stade primaire. Ces résultats montrent que RSPO2 agit de manière paracrine pour activer la prolifération des cellules de la granulosa dans les follicules en développement précoce.
Cette étude démontre que l'activation de la signalisation WNT/CTNNB1 par la protéine RSPO2 est essentielle à l’interaction entre l’ovocyte et les cellules de la granulosa et conditionne la maturation des follicules ovariens, et par conséquent la fertilité féminine.

Titre : R-spondin2 signaling is required for oocyte-driven intercellular communication and follicular growth.
Auteurs : Marie-Cécile De Cian, Elodie P. Gregoire, Morgane Le Rolle, Simon Lachambre, Magali Mondin, Sheila Bell, Céline J. Guigon, Anne Amandine Chassot and Marie-Christine Chaboissier

Institut de Biologie Valrose (iBV) - Université Côte d'Azur, CNRS, Inserm
Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Ohio, USA
Université de Paris, BFA, UMR 8251, CNRS, ERL U1133, Inserm, France
iBV - Université Côte d'Azur, CNRS, Inserm & Université de Bordeaux, UMS 3420 CNRS, Inserm

Contacts : Marie-Christine Chaboissier, Directrice de Recherche CNRS 
Sex determination in mice - Equipe LABEX SIGNALIFE
Institut de Biologie Valrose (iBV) - 0489150725
-  http://ibv.unice.fr/research-team/chaboissier/

RSPO2


Modèle proposé pour la signalisation RSPO2 dans les ovaires.
(©Springer Nature publications)
(A) La croissance folliculaire nécessite la présence de la protéine RSPO2 sécrétée par les ovocytes. RSPO2 favorise la stabilisation de la protéine CTNNB1 (-caténine) dans les cellules de la granulosa voisines, et permet la prolifération et l’adhésion de ces cellules. Cela aboutit à la croissance folliculaire et au développement de follicules antraux.
(B) Lorsque le gène codant pour la protéine RSPO2 n’est pas exprimé, l'activation de la protéine CTNNB1 est réduite dans les cellules de la granulosa, conduisant ainsi à des anomalies de la prolifération et l'adhésion cellulaire.

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