Autisme : dans les entrailles de la maladie

Le système nerveux central « supérieur », singulier derrière sa grande muraille, la barrière hémato-encéphalique, pourrait souffrir dans certaines conditions des désordres de notre flore intestinale, ainsi requalifiée de « deuxième cerveau ». Cette piste de recherche relativement récente incite les scientifiques à étudier autrement certaines maladies comme l’autisme.

Le langage murmure parfois des pistes pour la science. Il arrive que « les mots restent en travers de la gorge ». En d’autres occasions, l’humain peut sentir « la peur au ventre », garder « l’estomac noué ». Ce à quoi son orgueil répond invariablement : « c’est dans la tête ». Or, ces cinq dernières années, une série d’études scientifiques tend tout au contraire à mettre en évidence des influences réciproques entre nos « deux cerveaux ».

Notamment, le système nerveux central « supérieur », singulier derrière sa grande muraille, la barrière hémato-encéphalique, pourrait pâtir dans certaines conditions de désordres localisés dans les tréfonds de nos entrailles.

Car co-habite avec nous, dans le tube digestif, un véritable écosystème constitué de plus de 10 milliards de microbes, des bactéries, responsables en particulier du métabolisme des aliments. Le déséquilibre de la flore intestinale est associé à de nombreuses pathologies humaines : obésité, diabète, mais également maladies du système nerveux. Cette flore avec laquelle nous vivons en symbiose, appelée microbiote, produit des métabolites. Ce sont des molécules parfois suffisamment petites pour passer l’épithélium intestinal, rejoindre la circulation générale et agir sur différents organes pour s’immiscer enfin, des dizaines de centimètres plus haut, de l’autre côté de la barrière hémato-encéphalique.

Depuis 2007, le chercheur canadien Derrick MacFabe défend ainsi l’hypothèse selon laquelle certains métabolites de la flore intestinale contribueraient à « activer » les symptômes de maladies multi-factorielles, comme l’autisme. Ce scientifique de l’University Western of Ontario a injecté dans le cerveau de rats le propionate, un acide gras à chaîne courte, normalement produit par des bactéries des genres Clostridia, Bacteriodetes et Desulfovibrio qui sont surreprésentées chez les individus avec des troubles autistiques. Son équipe a alors observé chez les animaux des désordres comportementaux, neuronaux ou encore inflammatoires typiques de l’autisme (1).

Vers un modèle complexe, à la croisée de la génétique et des influences environnementales

En 2013, Paul Patterson, Sarkis Mazmanian et Elaine Hsiao, du California Institute of Technology (Caltech), utilisent des souris exposées à une activation de l’immunité de la mère pendant la gestation (souris dîtes MIA). Les petits nés de ces portées, une fois adultes, présentent des troubles autistiques comme de l’anxiété, un déficit dans les relations sociales et des comportements répétitifs. Leur tube digestif est également plus perméable. Or, il s’est avéré que ces animaux présentaient des perturbations de leur flore intestinale avec une diversité altérée d’espèces des genres Bacteroida et Clostridia. Par la suite, l’équipe a relevé chez ces souris MIA une concentration en 4-ethylphenylsulphate (4-EPS) dans le sang 46 fois plus élevée que la normale.

De manière frappante, le traitement de souris normales avec le 4-EPS leur fait adopter des comportements associés à l’autisme, les rendant notamment plus anxieuses. Le lien entre ces observations reste à établir. Néanmoins, les chercheurs estiment probable que le 4 EPS dérive du métabolisme des bactéries de genre Clostridia, dérégulées dans le microbiote des souris avec des symptômes apparentés à l’autisme (2). Plus proche de nous, à l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, Laetitia Davidovic participe au programme de recherche européen ERA-NET NEURON, pour l’avancée des connaissances sur les maladies du système nerveux central (3).

Elle travaille depuis plusieurs années sur le syndrome de l’X fragile, appelé ainsi en référence à la mutation du gène FMR1 sur le chromosome X. Chez les personnes touchées, la mutation entraîne l’extinction de l’expression du gène et l’absence d’expression de la protéine correspondante FMRP. Or, celle-ci est normalement représentée dans tout l’organisme, à l’exception des muscles. « Dans le cerveau, son absence s’illustre par des anomalies de l’architecture des synapses, qui semblent « parasiter » le fonctionnement des réseaux neuronaux. Nous étudions également les effets de son absence dans les organes périphériques et notamment au niveau du métabolisme », explique Laetitia Davidovic.

La piste des métabolites

Ainsi, le syndrome du X fragile provoque une déficience intellectuelle et, dans 20 à 30% des cas, induit des troubles apparentés à l’autisme. Pour la chercheuse, « en l’état actuel des connaissances, l’expression d’un phénotype autistique relève probablement d’une combinaison d’événements génétiques et environnementaux ». Des « stress », comme des polluants, des agents toxiques, l’activation de l’immunité maternelle pendant la grossesse, se surimposeraient à des prédispositions génétiques (à la présence de mutations). Voilà pour les faits. Mais reste à savoir comment cela se traduit dans l’organisme. C’est cette question qui a conduit Laetitia Davidovic à s’intéresser à son tour à la flore intestinale. Avec le Dr. Marc-Emmanuel Dumas, de l’Imperial College de Londres, elle a commencé à jouer les « profilers ». Ils ont travaillé sur un modèle animal de souris rendues incapables d’exprimer le gène Fmr1.

« Nous avons regardé dans les zones du cerveau connues pour être affectées dans l’autisme et nous avons listé une série de métabolites altérés. Il pouvait s’agir, par exemple, de neurotransmetteurs ou de substrats énergétiques pour les neurones », raconte Laetitia Davidovic (4). En étendant l’expérience au plasma et à l’urine, ils ont trouvé sept candidats pour expliquer les dysfonctionnements des souris malades. « Parmi eux, quatre sont synthétisés au niveau du microbiote. Or, parallèlement, nos souris Fmr1-KO (knock out) ont systématiquement présenté une quantité et une diversité moindre d’espèces bactériennes de la flore intestinale », poursuit la biologiste. Avec le Dr. Dumas et deux autres collègues, d’Allemagne et d’Espagne, elle souhaite maintenant, grâce au financement ERANET NEURON (4) établir le profil génétique du microbiote de ces souris « autistes ».

Des cibles encore mal identifiées

L’équipe cherche également à identifier les métabolites bactériens qui sont affectés. Laetitia Davidovic espère en outre avancer sur la compréhension des phénomènes qui se déroulent de l’autre côté de la barrière hémato-encéphalique, dans le cerveau. « Les éléments défectueux produits dans nos intestins, en raison de leur configuration spatiale complexe, pourraient par exemple tromper certains récepteurs neuronaux en se liant à eux », explique la chercheuse. Cette interaction au niveau cellulaire se traduirait in fine par des troubles comportementaux.

Pour ouvrir ce volet de sa recherche, Laetitia Davidovic a entrepris de réitérer tous les profilages effectués sur les souris « X-fragile » sur le modèle murin MIA. Jusqu’à présent, les troubles autistiques observés chez les petits dont la mère a déclenché une réponse immunitaire au cours de la gestation, semblent imputés à l’expression accrue d’une protéine, l’interleukine 6 (IL6) (5). « Une exposition à un stress environnemental au cours de la gestation ne peut pas perturber le microbiote en temps réel, puisque celui-ci ne se constituera qu’au moment de la délivrance », précise Laetitia Davidovic.

En revanche, la flore, en tant qu’élément du « non-soi », contribue à « éduquer » le système immunitaire. Une altération de la composition en bactéries intestinales pourrait donc également induire la sécrétion anormale de certaines cytokines comme l’IL6. « Enfin, nous regarderons ce qui se passe du côté de la synthèse en sérotonine. Ce neurotransmetteur, capable d’agir sur le sommeil, sur la mobilité digestive, sur le stress, la phobie ou encore la dépression, se trouve produit à 90% dans le tube digestif », révèle la chercheuse.

Image microscopique de bactéries intestinales de type Escherichia Coli

Image microscopique de bactéries intestinales de type Escherichia Coli

(1) lire la publication en ligne : 10.3402/mehd.v23i0.1926

(2) lire la publication en ligne : 10.1016/j.cell.2013.11.024

(3) http://www.neuron-eranet.eu/en/549.php

(4) lire la publication en ligne : 10.1101/gr.116764.110.

(5) lire la publication en ligne : 10.1016/j.bbi.2010.12.017