Une nouvelle cible pour réduire les métastases ?

Olivier Soriani et son équipe de recherche à l'Institut de Biologie Valrose, ont découvert une protéine cible qui, une fois détruite, réduit le développement des cellules cancéreuses de certaines tumeurs. Ces travaux très prometteurs ont été publiés dans la revue Cancer Research début décembre.
Une nouvelle cible pour réduire les métastases ?

De gauche à droite : Franck Borgèse, Olivier Soriani, Hélène Guizouarn, Raphaël Rapetti-Mauss et Bernard Pellissier

L'équipe de recherche d'Olivier Soriani, Maître de Conférences à l'UNS et à l'Institut de Biologie Valrose s'intéresse principalement aux canaux ioniques, des protéines membranaires qui régulent le passage des ions entre les milieux interne et externe de chacune des cellules de l’organisme. Ces canaux sont à l’origine de l’activité électrique et de l’homéostasie cellulaires, jouent un rôle central dans chacune des grandes fonctions de l’organisme. De façon corollaire, l’altération de leurs propriétés est à l’origine d’un grand nombre de maladies. Les chercheurs de l'IBV se sont intéressés aux rôles et à la régulation de ces canaux ioniques dans le développement des cellules cancéreuses.

La capacité des cellules cancéreuses à disséminer dans l’organisme et à résister aux traitements trouve son origine dans l’extraordinaire pouvoir d’adaptation à l’écosystème tumoral qu’elles manifestent. Ainsi, la dérégulation des canaux ioniques joue un rôle fondamental dans cette plasticité qui détermine l’agressivité des cellules cancéreuses. Dans un article publié dans la revue Cancer Research, l’équipe du Dr Olivier Soriani (Institut de Biologie Valrose), en collaboration avec des équipes niçoises, espagnoles et italiennes, a mis en évidence le rôle fondamental d’une protéine de réponse au stress partenaire de canaux ioniques, le récepteur Sigma1 (S1R), dans le dialogue qui s’établit entre la cellule cancéreuse et le microenvironnement tissulaire qu’elle façonne et détourne à son profit. En supprimant cette protéine, les chercheurs sont parvenus à rompre ce dialogue et à réduire le potentiel invasif des cellules issues de leucémies et de cancers colorectaux. Ces travaux permettent d’envisager des traitements ciblant S1R pour inhiber les étapes précoces de la formation des métastases.


Une protéine discrète mais ambivalente...

Il est désormais admis que le caractère invasif d’un cancer primitif est déterminé non seulement par le génotype des cellules tumorales, mais aussi par leurs interactions avec l’environnement extracellulaire qui modulent les capacités de développement de la tumeur et sa capacité à résister aux traitements. Ainsi, la compréhension des mécanismes qui régissent le dialogue au sein de ce véritable « écosystème tumoral » est un enjeu majeur pour la mise au point de traitements efficaces. En étudiant les protéines exprimées par certaines leucémies et les cancers colorectaux, les chercheurs ont remarqué une forte expression de S1R chez les patients présentant un pronostique défavorable. S1R est une protéine qui fait actuellement l’objet de recherches intenses dans le cadre de pathologies du système nerveux telles que les maladies neurodégénératives (Alzheimer, maladie de Charcot, dégénérescence maculaire liée à l’âge), l’addiction à la cocaïne et les accidents vasculaires cérébraux. Protéine discrète dans les tissus en bonne santé, l’activité de S1R ne se révèle que dans les tissus touchés par la maladie. Cette protéine « chaperon » s’associe alors à des protéines de signalisation telles que les canaux ioniques pour adapter le comportement des neurones aux perturbations imposées par l’évolution de la maladie. Dans ce contexte, S1R améliore la survie des neurones dans les tissus altérés, au bénéfice du patient.

Intrigués par le lien entre la présence de S1R et le mauvais pronostic des patients atteints de cancers, les chercheurs ont étudié les conséquences de la suppression de la protéine sur le comportement des cellules tumorales lorsqu’elles entrent en contact avec la matrice extra cellulaire (MEC), une composante du microenvironnement tumoral qu’ils sont parvenus à reproduire « in vitro ». Aux points de contact avec la MEC, les cellules cancéreuses réagissent en formant des complexes protéiques qui réunissent des récepteurs et des canaux ioniques. Ces complexes sont capables de reconnaitre la nature physique et chimique de l’environnement cellulaire, et de la traduire en signaux intracellulaires. Ces derniers sont à l’origine de la formation des métastases en stimulant la capacité des cellules à migrer dans l’organisme, et à initier la création de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse) pour assurer leur alimentation en oxygène et en nutriments. En l’absence de S1R, la cellule tumorale se révèle incapable de former ces complexes de signalisation en réponse à la MEC. In vivo, l’invasion tumorale et l’angiogenèse sont réduites de 50 à 80%.

Ces résultats suggèrent que le rôle protecteur de S1R dans le cerveau est détourné par les cellules cancéreuses pour favoriser la formation des métastases. Ils laissent entrevoir la possibilité de cibler S1R avec des « ligands sigma » pour réduire les capacités adaptatives des cellules tumorales, à l’origine de l’invasion tumorale, stratégie thérapeutique pour laquelle l’équipe a récemment obtenu un brevet.

Ci-dessous David Crottès, ancien doctorant au sein de l'équipe d'O. Soriani et aujourd'hui en post-doctorat à San Francisco ; il a été premier auteur de cet article qui a constitué son coeur de thèse :