Ostéoimmunologie, niches et inflammation

L'os est un tissu en perpétuel renouvellement grâce à l'action de deux types cellulaires, les ostéoblastes qui fabriquent la matrice osseuse et les ostéoclastes qui la résorbent. Formation et résorption osseuse sont en équilibre, mais au cours de pathologies comme l'ostéoporose ou les maladies inflammatoires chroniques telles que l'arthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn, cet équilibre est rompu et la résorption osseuse devient plus importante que sa formation, conduisant à une destruction osseuse et une diminution de la masse osseuse.

Cette destruction a été longtemps associée à une augmentation du nombre des ostéoclastes. Mais nos travaux récents ont démontré que les ostéoclastes générés en condition pathologique ne sont pas seulement plus nombreux, mais qu'ils sont aussi différents de ceux présents en condition normale. Nous avons également démontré que comme les autres cellules de la lignée monocytaire dont ils sont issus, les ostéoclastes ont une réelle fonction immunitaire qui a été négligée jusqu'à présent. Selon leur origine et leur environnement, ils modulent les réactions inflammatoires soit vers la tolérance immunitaire, soit vers l'inflammation. Ils sont également impliqués dans la formation de niches de cellules souches et des progéniteurs hématopoïétiques.

Notre travail actuel vise à caractériser la diversité des ostéoclastes inflammatoires et non inflammatoires et à mieux comprendre leur fonction immunitaire. Nous cherchons à caractériser l'origine de ces sous-populations d'ostéoclastes et les conditions qui contrôlent leur différenciation. Nous recherchons également des marqueurs spécifiques permettant d'identifier ostéoclastes inflammatoires et non inflammatoires et plus largement les voies fonctionnelles dans lesquelles ils sont impliqués. Enfin, grâce à ces marqueurs, nous évaluons de nouvelles pistes thérapeutiques de la destruction osseuse qui ne ciblent que les ostéoclastes inflammatoires afin de préserver un remodelage osseux de base.

Pour cela, nous avons développé un savoir faire unique tel que la purification d'ostéoclastes matures qui nous permet de réaliser des analyses transcriptomiques à large échelle et des analyses fonctionnelles sur des sous-populations spécifiques d'ostéoclastes matures.

Les cellules T CD4+ sont des acteurs majeurs des réactions inflammatoires et jouent un rôle fondamental dans les maladies inflammatoires chroniques et dans le lien entre inflammation chronique et destruction osseuse. Cependant, les mécanismes responsables de leur différenciation et de leur fonction ne sont pas complètement élucidés.

Nos travaux récents ont identifié une population de lymphocytes mémoires Th17 produisant des taux élevés de TNFa et induisant la différenciation des ostéoclastes dans le contexte de la maladie de Crohn (Ciucci et al, Gut 2015). Ces cellules Th17 particulières colonisent la moelle osseuse où elles participent au recrutement et à la différenciation des précurseurs ostéoclastiques, conduisant à la destruction osseuse fréquemment associée à cette pathologie. Nous avons également montré que ces cellules sont présentes chez les patients atteints de la maladie de Crohn, dans laquelle elles participent également à la destruction osseuse. Nous avons également montré que les cellules Th17 sont accumulées dans le tissu adipeux lors de l'obésité, qui est également une maladie inflammatoire associée à des problèmes osseux (Bertola et al, Diabetes 2012).

Nous nous intéressons actuellement aux mécanismes permettant la migration de ces lymphocytes et leur rétention dans la moelle osseuse dans des niches spécifiques. Nous développons également de nouvelles approches thérapeutiques qui élimineraient ou contrôleraient ces lymphocytes mémoire pathogéniques. Enfin, en collaboration avec l'équipe 1, nous évaluons le rôle des canaux ioniques dans la différenciation des cellules Th17.

Les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) de la moelle osseuse sont indispensables au maintien des lymphocytes mémoires et sont capables de moduler l'activation de ces lymphocytes T. Afin d'explorer chez l’homme l’interaction entre les lymphocytes T et les MSCs, nous avons développé un modèle de différenciation de

MSCs humaines à partir de cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS) que nous générons in vitro. À l'aide de ce modèle, nous avons montré que les MSCs dérivées d'iPS sont capables d'inhiber l'activation des lymphocytes T in vivo et in vitro et de stimuler l'émergence de lymphocytes T régulateurs in vitro et in vivo. Nos projets actuels étudient les mécanismes responsables de la fonction immunosuppressive de ces iPS-MSCs, ainsi que de leur fonction de niche pour les précurseurs hématopoiétiques.