Pathophysiologie du Transport Ionique

[CONTENU A REDIGER]

Axes de recherche

Notre recherche vise à fournir des connaissances scientifiques de haut niveau sur les mécanismes, les fonctions et les implications pathophysiologiques des canaux ioniques et des transporteurs contrôlant les principaux paramètres biologiques. En tant que telles, nos études englobent un large éventail de questions allant des mécanismes cellulaires de base à la régulation de fonctions physiologiques complexes. Nous intégrons des informations provenant de données obtenues principalement grâce à nos mesures sur différents modèles (lignées cellulaires, modèles animaux et patients), grâce à notre étroite collaboration avec des cliniciens, principalement du CHU de Nice mais également de consortiums nationaux et internationaux.

Groupe 1: pathophysiologie des canaux ioniques (S. Bendahhou)

image groupe SB

Les troubles des canaux ioniques sont un ensemble de troubles humains causés par des mutations de gènes de canaux ioniques. Un dysfonctionnement des canaux modifie l'excitabilité électrique de la cellule et augmente ainsi sa sensibilité à des attaques symptomatiques transitoires, notamment une paralysie périodique, une myotonie, une myasthénie, des convulsions, un mal de tête, une dyskinésie ou une ataxie épisodique. Bien que ces troubles soient rares, ils constituent des cas exemplaires pour lesquels la pathogenèse de la maladie peut être retracée d'une mutation ponctuelle à une fonction protéique altérée, à une activité cellulaire altérée et à un phénotype clinique.

L'étude de ces troubles a permis de mieux comprendre les relations structure-fonction des canaux, les rôles physiologiques des canaux ioniques et les approches rationnelles d'une intervention thérapeutique pour de nombreux troubles de l'excitabilité cellulaire.

Les sujets principaux sont:

Axe 1: Rôle des canaux potassiques dans les tissus non excitables

L'importance physiologique du canal de Kir est mise en évidence par le fait que des défauts génétiquement hérités dans les canaux de Kir sont responsables d'un certain nombre de maladies humaines qui résultent souvent de mutations faux-sens qui modifient les mécanismes de déclenchement du canal et / ou sa réponse aux effecteurs cellulaires. Parmi ces maladies, le syndrome d’Andersen est un trouble multiforme pour lequel les patients présentent un schéma clinique complexe comprenant des paralysies périodiques, une arythmie cardiaque et des caractéristiques osseuses. La plupart des mutations causant la maladie ont été identifiées dans le gène KCNJ2 qui code pour le canal potassium Kir2.1. Les souris KO Kcnj2 existent mais n'ont pas permis des analyses approfondies. Les cellules souches pluripotentes induites par l'homme (iPS) pourraient constituer une bonne alternative à ces modèles animaux afin d'étudier le rôle des canaux potassiques dans les tissus excitables et non excitables.

Axe 2: Déterminants moléculaires des mutations naturelles des canaux ioniques dans les tissus excitables (paralysie périodique, myotonie, paramyotonie congénitale, syndrome myasthénique congénital, syndrome d’Andersen)

Les pathologies héréditaires du muscle squelettique ont été les premières à associer un canal ionique à un trouble, notamment des paralysies périodiques et différentes formes de myotonie. Les canaux Na+, Ca2+, Cl- et plus tard K+ ont été clairement associés à ces maladies. Les manifestations chez ces patients et les mutations associées pourraient facilement être comprises par une dérégulation de l'excitabilité électrique du muscle squelettique. Nous nous intéressons aux mécanismes moléculaires et physiologiques, allant de l'identification des mutations associées aux troubles à la compréhension du mécanisme physiologique sous-jacent à la maladie. Nous utilisons des systèmes mammifères d'expression, des approches électrophysiologiques, biochimiques et immunohistochimiques pour démêler les conséquences fonctionnelles de ces mutations. Les muscles squelettiques ont des structures complexes travaillant de concert pour fournir la réponse appropriée à l'influx nerveux et aux processus métaboliques. Nous nous intéressont à la comprehension du rôle des canaux ioniques dans l'excitabilité musculaire. Nous utilisons des biopsies musculaires de patients atteints de dysfonctionnement musculaire et de modèles animaux pour étudier les propriétés fonctionnelles des canaux ioniques dans les modèles de myotubes humains et de souris.

Axe 3: atrophie musculaire spinale

L’atrophie musculaire spinale (SMA) est une maladie neurodégénérative autosomique récessive. La SMA est la maladie génétique la plus répandue entraînant la mort chez le nourrisson (1/6000 à 1/10000 naissances). Cette pathologie est principalement caractérisée par une perte de motoneurones de la moelle épinière qui entraîne une faiblesse musculaire et une atrophie. Cliniquement hétérogène, l'AMS a été classée en 4 sous-types principaux, en fonction de l'âge de début, de la gravité de la déficience motrice et de la durée de vie. Le motoneurone alpha reste le principal site pathologique de la maladie SMA. Cependant, il n'est pas clairement établi en quoi une perte de fonction d'une protéine exprimée de manière omniprésente et nécessaire sur le plan fonctionnel pour tous les types de cellules a un impact important apparemment sur un seul type de cellules. Les progrès récents dans la recherche sur les cellules souches, en particulier la technologie des cellules iPS, pourraient aider à découvrir les processus cellulaires et moléculaires impliqués dans cette maladie multisystémique, surmontant ainsi les problèmes humains in vivo.

 

Groupe 2: dynamique des protons dans les compartiments cellulaires et subcellulaires (L. Counillon)

image groupe LC

Nous sommes particulièrement intéressés par la famille de gènes SLC9, qui contient 13 gènes échangeurs Na + / H + différents qui codent pour les principaux effecteurs du pH et de la régulation ionique de tout le corps, du cytosol et des compartiments intracellulaires.

Nous avons développé des méthodes de mesure cinétique rapide qui nous permettent d’étudier les mécanismes moléculaires détaillés du transport et de la régulation de ces échangeurs.

Sur la base de la conservation considérable et de l’implication critique de ces NHE dans la plupart des fonctions physiologiques vitales, nous avons été et sommes toujours activement impliqués dans un large éventail d’études en collaboration visant à explorer l’impact de la dérégulation ou du dysfonctionnement des NHE dans les pathologies humaines tells que lésion d’ischémie-reperfusion, invasion de cellules cancéreuses outroubles du spectre autistique.

Comme une grande partie de notre travail a consisté à définir les équations de transport qui décrivent quantitativement la fonction de ces échangeurs, nous sommes également actifs dans l’établissement et le perfectionnement de modèles mathématiques non heuristiques et entièrement exploitables pour la régulation du pH.

 

Groupe 3: biologie intégrative des transports d'ions (C. Duranton)

Image groupe CD- axe1

Axe 1: rôle des canaux chlorures LRRC8 et CFTR / ABCC6 dans la physiologie humaine

Les canaux de chlorure ont toujours été sous-estimés principalement en raison de la difficulté à caractériser leur identité moléculaire et par l’absence d’inhibiteurs sélectifs. Dans cet axe, nous visons à caractériser les fonctions et les rôles nouveaux et inattendus de CFTR et de LRRC8 (la famille de canaux à chlorure la plus récemment identifiée) de la modulation du statut oxydatif cellulaire dans le contexte de diverses conditions physiologiques et physiopathologiques telles que l’inflammation, fibrose kystique ou maladies du rein.

Axe 2: cible innovante de prévention des pathologies associées à une ischémie

Imagz groupe CD- axe 2

L'industrie pharmaceutique a besoin de nouvelles cibles moléculaires validées dans le domaine des pathologies ischémiques / hypoxiques. Nous avons démontré que la modulation de la voie de signalisation nouvellement identifiée (hypusination de EIF5A) augmente la résistance des cellules à l'hypoxie / ischémie. Notre projet est d'étendre ce résultat à des essais précliniques en l'appliquant à la transplantation d'organe et/ou dans un contexte de pathologie ischémique. Nous développons également un nouvel axe de recherche pour augmenter la tolérance hypoxique cellulaire à partir des cibles que nous avons identifiées en aval et en amont de la voie de l'hypusination EIF5A.

Axe 3: Métabolisme de l'ABCC6 et du pyrophosphate dans les maladies par calcification

Les calcifications artérielles sont un facteur de risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. La calcification artérielle correspond au dépôt de cristaux d'hydroxyapatite dans les parois artérielles en raison d'un déséquilibre entre agents procalcifiants et anti-calcifiants. Parmi les agents anti-calcifiant, le pyrophosphate (PPi) joue un rôle majeur et sa concentration est liée à la présence d'un transporteur spécifique (ABCC6). L'objectif de ce projet clinique est de comprendre pourquoi la concentration plasmatique de PPi et l'expression/activité de ABCC6 influencent la calcification artérielle dans diverses situations pathologiques humaines.

 

Mots clés

Canaux, échangeurs, transporteurs, muscle, rein, os, pathologie vasculaire, physiologie

Membres de l'équipe

BARHANIN Jacques, DRCH CNRS
BENDAHHOU Saïd, DR2 CNRS
BESSON Thomas, Postdoc CNRS
COPHIGNON Auréa, Postdoc CNRS
CORINUS Alain, IE CDI CNRS
COUGNON Marc, MCU UNS-UCA
COUNILLON Laurent, PR1 UNS-UCA
DOYEN Denis, Thèse Clinicien CHU Nice
DURANTON Christophe, DR2 CNRS
FABRIS Gaia, Thèse CNRS
FAVRE Guillaume, MCU-PH CHU Nice
JARRETOU Gisele, AI CNRS
LAURAIN Audrey, Thèse Clinicienne CHU Nice
LEFTHERIOTIS Georges, PU-PH CHU Nice
MATONTI Julia, Thèse CNRS
POET Malorie, CR1 CNRS
PUMA Angela, Thèse Clinicienne CHU Nice
RUBERA Isabelle, CR1 CNRS
TAUC Michel, DR2 INSERM
VAN OBBERGHEN Emmanuel, PU-PH CHU Nice

 

Nos partenaires

logo UCA         Logo labex ICST        logo canceropole 

logo CHU             logo INCA           CG06 logo             logo ville de nice

 

logo vlm                    logo AFM                    logo region PACA                   ANR